James Spader kam als James Todd Spader am 7. Februar 1960 in Boston, Massachusetts als Sohn zweier Lehrer zur Welt, die ihn auch beide unterrichteten, bis James Spader an die Michael Chekhov School in New York ging, um Schauspiel zu studieren. Ende der 1970er Jahre startete James Spader seine Karriere mit kleineren Rollen in TV-Serien und Shows. 1989 gelang James Spader mit seiner ersten Hauptrolle in dem Voyeur-Film Sex, Lügen und Video der Durchbruch und erhielt für sein Schauspiel viele gute Kritiken. Zudem wurde er beim Film Festival in Cannes mit einem Preis als bester Schauspieler geehrt.

Sehr erfolgreich ist James Spader auch in Fernsehserien. In der Anwalts-Serie Practice – Die Anwälte sowie dem Spinoff Boston Legal spielte er von 2003 bis 2008 den Charakter Alan Shore, was ihm diverse Emmy- und Golden Globe-Nominierungen einbrachte. 2004 bis 2007 gewann James Spader den Emmy als bester Seriendarsteller.

Von 1987 bis 2004 war James Spader mit Victoria Spader verheiratet, aus dieser Ehe sind zwei Kinder hervorgegangen.