Am bekanntesten ist sie für ihre Rolle als Piper Halliwell in der Serie Charmed – Zauberhafte Hexen.

Sie ist die Tochter von David und Lorelei Combs, die sie im Alter von sechzehn Jahren zur Welt brachte und zwei Jahre lang (1973–1975) mit ihrem Vater verheiratet war. Im Alter von acht Jahren zog sie mit ihrer Mutter nach New York und trat bald in Print- und Fernsehwerbung auf. Sie besuchte die Professional Children’s School N.Y. unter der Leitung von Ernie Martin.

Hollys Mutter träumte davon, Schauspielerin zu werden, doch der Einstieg ins Showgeschäft war alles andere als einfach, also arbeitete sie sowohl als Kellnerin als auch als Model, denn irgendjemand musste ihre Rechnungen bezahlen. Als Holly zwölf war, heiratete Lorelei zum zweiten Mal. Hollys Stiefvater war Barkeeper, daher änderte sich die finanzielle Situation der Familie nicht. "Wir lebten auf so engem Raum! - erinnert sich Holly. - Der einzige Ort, an dem man allein sein konnte, war die Badewanne". Dank dieser "engen" Beziehungen übernahm Holly die Ideen ihrer Mutter und beschloss, Schauspielerin zu werden.