Elle est surtout connue pour son rôle de Piper Halliwell dans la série Charmed.

Fille de David et Lorelei Combs, qui l'a mise au monde à l'âge de seize ans et a été mariée à son père pendant deux ans (1973-1975). Elle a déménagé avec sa mère à New York à l'âge de huit ans et a rapidement commencé à apparaître dans des publicités imprimées et télévisées. Elle a étudié à la Professional Children's School de New York sous la direction d'Ernie Martin.

La mère de Holly rêvait de devenir actrice, mais il était très difficile d'entrer dans le show-business, alors elle a travaillé comme serveuse et mannequin, car quelqu'un devait payer leurs factures. Quand Holly avait douze ans, Lorelei s'est remariée. Le beau-père de Holly était barman, donc la situation financière de la famille n'a pas changé. « Nous vivions dans une telle promiscuité ! se souvient Holly. Le seul endroit où l'on pouvait rester seule était la salle de bain. » Grâce à ces relations « étroites », Holly s'est imprégnée des idées de sa mère et a décidé de devenir actrice.