Riki Lindhome wurde am 5. März 1979 in Coudersport, Pennsylvania, geboren, wuchs aber hauptsächlich in Portville, New York (in der Nähe von Buffalo), auf. Ihr erster Durchbruch kam, als Tim Robbins sie für sein erfolgreiches Theaterstück Embedded besetzte, das im Public Theater in New York City, in den Riverside Studios in London und im The Actor's Gang Theater in Los Angeles aufgeführt wurde.

Kurz darauf besetzte Clint Eastwood sie für ihre erste Filmrolle als Mardell Fitzgerald in Million Dollar Baby. Sie schrieb und inszenierte auch den preisgekrönten Kurzfilm Life is Short. Seitdem hat sie Arbeit in Film, Fernsehen und Werbung gefunden und tritt im in Los Angeles ansässigen Comedy-Duo Garfunkel and Oates auf.