Riki Lindhome nació el 5 de marzo de 1979 en Coudersport, Pensilvania, pero creció principalmente en Portville, Nueva York (cerca de Búfalo). Su primera oportunidad llegó cuando Tim Robbins la eligió para su exitosa obra Embedded, que se representó en el Public Theater de Nueva York, en Riverside Studios de Londres y en The Actor's Gang Theater de Los Ángeles.

Poco después, Clint Eastwood la seleccionó para su primer papel cinematográfico, como Mardell Fitzgerald en Million Dollar Baby. También escribió y dirigió el galardonado cortometraje Life is Short. Desde entonces, ha encontrado trabajo en cine, televisión y comerciales, y actúa en el dúo cómico con sede en Los Ángeles, Garfunkel and Oates.