Riki Lindhome est née le 5 mars 1979 à Coudersport, en Pennsylvanie, mais a grandi principalement à Portville, dans l'État de New York (près de Buffalo). Sa première grande chance est venue lorsque Tim Robbins l'a engagée dans sa pièce à succès, Embedded, jouée au Public Theater de New York, aux Riverside Studios de Londres et au Actor's Gang Theater de Los Angeles.

Peu de temps après, Clint Eastwood lui a confié son premier rôle au cinéma, celui de Mardell Fitzgerald dans Million Dollar Baby. Elle a également écrit et réalisé le court-métrage primé Life is Short. Depuis, elle a trouvé du travail au cinéma, à la télévision et dans des publicités, et se produit dans le duo comique basé à Los Angeles, Garfunkel and Oates.