Riki Lindhome, 5 Mart 1979'da Coudersport, Pennsylvania'da doğdu, ancak büyük ölçüde Buffalo yakınlarındaki Portville, New York'ta büyüdü. İlk çıkışını Tim Robbins'in New York'taki Public Theater, Londra'daki Riverside Studios ve Los Angeles'taki The Actor's Gang Theater'da sahnelenen hit oyunu Embedded'de ona rol vermesiyle yaptı.

Kısa süre sonra Clint Eastwood, ona ilk film rolü olan Million Dollar Baby'de Mardell Fitzgerald rolünü verdi. Ayrıca ödüllü kısa film Life is Short'u yazıp yönetti. O zamandan beri film, TV ve reklamlarda iş buldu ve Los Angeles merkezli komedi ikilisi Garfunkel and Oates'te performans sergiliyor.