Sie wurde in Meadville, Pennsylvania, geboren und wuchs dort auf; 1975 schloss sie die High School ab. Bald darauf begann sie ein Studium und erhielt parallel, nach der Teilnahme an einem Schönheitswettbewerb, einen Vertrag bei der Modelagentur Ford, woraufhin sie nach Paris und Mailand aufbrach.

Nach dem Ende ihrer Modelkarriere zog Stone nach New York und debütierte bald in einer kleinen Rolle in Woody Allens Film „Stardust Memories“, danach trat sie überwiegend in Episoden verschiedener Serien auf. Außerdem spielte sie Nebenrollen in den Filmen „Irreconcilable Differences“ und „King Solomon's Mines“. Später spielte sie die Freundinnen von Steven Seagal („Above the Law“), Arnold Schwarzenegger („Total Recall“) und Sylvester Stallone („The Specialist“).

Die größte Bekanntheit erlangte Stone mit ihrer Rolle in „Basic Instinct“. Außerdem spielte sie das Opfer eines Serienmörders in „Sliver“ und danach die Rolle der frigiden Ehefrau von Richard Geres Figur in „Intersection“. Für die Rolle der Ehefrau des Hauptdarstellers (gespielt von Robert De Niro) in Martin Scorseses „Casino“ erhielt Stone einen Golden Globe und die einzige Oscar-Nominierung ihrer Karriere als beste Hauptdarstellerin (der Sieg ging an Susan Sarandon für ihre Rolle in „Dead Man Walking“).

Eine ganze Reihe von Stones Rollen wurde für den Anti-Preis „Goldene Himbeere“ nominiert, darunter wurde sie 1995 zur schlechtesten Schauspielerin gekürt (für die Filme „Intersection“ und „The Specialist“) sowie 2007 für den Film „Basic Instinct 2“.