Née et élevée à Meadville, en Pennsylvanie, elle a obtenu son diplôme du lycée en 1975. Peu après, elle est entrée à l'université et, parallèlement, en participant à l'un des concours de beauté, a obtenu un contrat avec l'agence de mannequins Ford, après quoi elle est partie conquérir Paris et Milan.

Après avoir terminé sa carrière de mannequin, Stone a déménagé à New York et a rapidement fait ses débuts dans un rôle mineur dans le film de Woody Allen « Stardust Memories », après quoi elle est principalement apparue dans des épisodes de diverses séries. Elle a également joué des rôles secondaires dans les films « Irreconcilable Differences » et « King Solomon's Mines ». Ensuite, elle a joué les petites amies de Steven Seagal (« Above the Law »), d'Arnold Schwarzenegger (« Total Recall ») et de Sylvester Stallone (« The Specialist »).

Stone a acquis sa plus grande notoriété grâce à son rôle dans le film « Basic Instinct ». Elle a également joué la victime d'un maniaque dans « Sliver », puis le rôle de l'épouse frigide du personnage de Richard Gere dans le film « Intersection ». Pour le rôle de l'épouse du personnage principal (interprété par Robert De Niro) dans le film « Casino » de Martin Scorsese, Stone a reçu un « Golden Globe » et la seule nomination de sa carrière à l'Oscar de la meilleure actrice (la victoire est revenue à Susan Sarandon pour son rôle dans le film « Dead Man Walking »).

Toute une série de rôles de Stone a été nommée à l'anti-prix « Golden Raspberry », notamment elle a été reconnue pire actrice en 1995 (pour les films « Intersection » et « The Specialist »), ainsi qu'en 2007 pour le film « Basic Instinct 2 ».