Meadville, Pensilvanya'da doğup büyüdü ve 1975'te liseden mezun oldu. Kısa süre sonra üniversiteye girdi ve aynı zamanda güzellik yarışmalarından birine katılarak Ford model ajansıyla sözleşme imzaladı, ardından Paris ve Milano'yu fethetmeye gitti.

Modellik kariyerini bitirdikten sonra Stone New York'a taşındı ve kısa süre sonra Woody Allen'ın "Yıldız Tozu Anıları" filminde küçük bir rolle ilk çıkışını yaptı, ardından çoğunlukla çeşitli dizilerin bölümlerinde göründü. Ayrıca "Uzlaşmaz Çelişkiler" ve "Süleyman'ın Hazineleri" filmlerinde yardımcı roller oynadı. Daha sonra Steven Seagal ("Kanunun Üstünde"), Arnold Schwarzenegger ("Gerçeğe Çağrı") ve Sylvester Stallone ("Uzman") ile başrol oynadığı filmlerde sevgili rollerini üstlendi.

Stone en büyük ününü "Temel İçgüdü" filmindeki rolüyle kazandı. Ayrıca "Kıymık"ta bir manyağın kurbanını, ardından "Yol Ayrımında" filminde Richard Gere'in canlandırdığı karakterin cinsel soğukluk yaşayan karısını oynadı. Martin Scorsese'nin "Casino" filminde baş karakterin (Robert De Niro'nun canlandırdığı) karısı rolüyle Stone "Altın Küre" ödülünü ve kariyerindeki tek "Oscar" en iyi kadın oyuncu adaylığını aldı (ödülü "Ölü Adam Yürüyor" filmindeki rolüyle Susan Sarandon kazandı).

Stone'un bir dizi rolü "Altın Ahududu" anti-ödülüne aday gösterildi; bunlar arasında 1995'te ("Yol Ayrımında" ve "Uzman" filmleriyle) ve 2007'de "Temel İçgüdü 2" filmiyle en kötü kadın oyuncu seçildi.