William Macy wurde in Miami als Sohn eines Piloten des Zweiten Weltkriegs geboren. 1971 zog er nach Chicago, wo er sich eng mit dem Dramatiker David Mamet anfreundete. Er arbeitete in dem mit Mamet gegründeten Chicagoer Theater und ließ sich 1985 mit ihm in Kalifornien nieder, wo er an der Gründung von Mamets neuer Truppe, der Atlantic Theatre Company, beteiligt war.

Nach vereinzelten Auftritten auf der großen Leinwand in Filmen wie „Radio Days“ (1987) und „Der Klient“ (1993) wurde Macy für eine Nebenrolle in der vielbeachteten Tragikomödie der Coen-Brüder „Fargo“ (1996) ausgewählt. Aufgrund des Erfolgs dieses Films wurde er 1997 eingeladen, in mehreren bemerkenswerten Filmen mitzuspielen, darunter „Wag the Dog“, „Air Force One“, „Psycho“ und „Boogie Nights“.

Zu den späteren Filmen mit Macy gehören „Magnolia“ (1999), „Cellular“ (2004) und „Wild Hogs“ (2007). In den 2000er Jahren nahm Macy auch an mehreren Fernsehprojekten teil, für die ihm 2003 zweimal der Emmy verliehen wurde. Insbesondere spielte er in der beliebten Fernsehserie „Emergency Room“ (1994–1998).