Вільям Мейсі народився в Маямі в сім'ї льотчика Другої світової війни. У 1971 році переїхав до Чикаго, де близько зійшовся з драматургом Девідом Меметом. Працював у заснованому з Меметом у чиказькому театрі, у 1985 році разом із ним оселився в Каліфорнії, де стояв біля витоків нової трупи Мемета, Atlantic Theatre Company.

Після епізодичних появ на великому екрані в таких картинах, як «Дні радіо» (1987) і «Клієнт» (1993), Мейсі був обраний на другорядну роль у нашумелій трагікомедії братів Коенів «Фарго» (1996). У зв'язку з успіхом цього фільму був запрошений у 1997 році знятися в кількох помітних кінолентах, включно з «Плутівство», «Літак президента», «Психоз» і «Ночі в стилі бугі».

Серед наступних фільмів за участю Мейсі — «Магнолія» (1999), «Стільниковий» (2004) і «Справжні кабани» (2007). У 2000-і роки Мейсі також узяв участь у кількох телевізійних проєктах, за які йому була в 2003 році двічі присуджена премія «Еммі». Зокрема, знімався в популярному телесеріалі «Швидка допомога» (1994—1998).