William Macy nació en Miami en el seno de una familia de un piloto de la Segunda Guerra Mundial. En 1971 se trasladó a Chicago, donde entabló una estrecha amistad con el dramaturgo David Mamet. Trabajó en el teatro de Chicago que fundó junto a Mamet y, en 1985, se estableció con él en California, donde fue uno de los fundadores de la nueva compañía de Mamet, Atlantic Theatre Company.

Tras apariciones episódicas en la gran pantalla en películas como Días de radio (1987) y El cliente (1993), Macy fue elegido para un papel secundario en la aclamada tragicomedia de los hermanos Coen Fargo (1996). Debido al éxito de esta película, en 1997 fue invitado a participar en varias películas destacadas, como Wag the Dog, Air Force One, Psicosis y Boogie Nights.

Entre las películas posteriores en las que participó Macy se encuentran Magnolia (1999), Cellular (2004) y Wild Hogs (2007). En la década de 2000, Macy también participó en varios proyectos televisivos, por los que recibió dos premios Emmy en 2003. En particular, participó en la popular serie de televisión ER (1994-1998).