William Macy, İkinci Dünya Savaşı pilotu bir babanın oğlu olarak Miami'de doğdu. 1971'de Chicago'ya taşındı ve burada oyun yazarı David Mamet ile yakın bir ilişki kurdu. Mamet ile birlikte kurduğu Chicago tiyatrosunda çalıştı; 1985'te onunla birlikte Kaliforniya'ya yerleşti ve Mamet'in yeni topluluğu Atlantic Theatre Company'nin kuruluşunda yer aldı.

"Radyo Günleri" (1987) ve "Müşteri" (1993) gibi filmlerdeki küçük rollerinin ardından Macy, Coen kardeşlerin ses getiren trajikomedisi "Fargo"da (1996) ikincil bir rol için seçildi. Bu filmin başarısı üzerine 1997'de "Başkanın Uçağı", "Sapık" ve "Boogie Nights" dahil olmak üzere birkaç dikkat çekici filmde rol almak üzere davet edildi.

Macy'nin sonraki filmleri arasında "Magnolia" (1999), "Cellular" (2004) ve "Wild Hogs" (2007) yer alıyor. 2000'lerde Macy ayrıca 2003'te kendisine iki kez Emmy Ödülü kazandıran birkaç televizyon projesinde yer aldı. Özellikle popüler televizyon dizisi "Acil Servis"te (1994-1998) rol aldı.