Shirley Henderson nació el 24 de noviembre de 1965 en la aldea escocesa de Forres, en la región de Moray. Sin embargo, Shirley creció en otro pueblo: Kincardine (Fife, Escocia).

Ya de niña, Henderson empezó a cantar en clubes locales, organizaciones benéficas y diversas celebraciones. Después de la escuela, Shirley asistió a un club de teatro. A los 17 años, tras graduarse en un colegio de Fife, Shirley se mudó a Londres, donde estudió actuación durante tres años en la Guildhall School of Music and Drama.