Г'юстон народився 14 травня 1962 року в Римі в сім'ї режисера Джона Г'юстона, брат по батькові Анджеліки Г'юстон і кіносценариста Тоні Г'юстона, дядько актора Джека Г'юстона і онук лауреата премії «Оскар» Волтера Г'юстона.

У 1988 році батько Денні Джон Г'юстон режисерував його перший фільм “Mr. North”, який був знятий за новелою Торнтона Вайлдера “Theophilus North”. Величезний успіх у 1995 році йому приніс фільм «Покидаючи Лас-Вегас», де він грав разом з Ніколасом Кейджем і Елізабет Шу. Після цього Денні Г'юстон знявся в більш ніж 20 фільмах, включно з фільмом Джона Сейлза “Silver City” і “Fade to Back” Орсона Веллса. Він також знявся у фільмі «Люди Ікс: Початок. Росомаха» разом з Г'ю Джекманом.