Smith begann ihre Karriere als Teenager-Model. Sie zog nach Los Angeles und plante, in der Werbung mitzuwirken, um ihr Studium an der University of California zu finanzieren. Sie trat in einem HBO-Werbespot während des Super Bowl auf, wodurch ein Agent auf sie aufmerksam wurde und ihr vorschlug, es mit der Schauspielerei zu versuchen.

1996 spielte Smith die Ex-Freundin des Hauptcharakters in dem Film „Jerry Maguire“. Am bekanntesten ist sie für ihre Rolle als Mary Winchester in der Fernsehserie „Supernatural“. Sie spielte außerdem Sarah Lennox, die Ehefrau von Captain William Lennox (Josh Duhamel), in dem Film „Transformers“. Smith wirkte in einer großen Anzahl von Fernsehserien mit, darunter „Rizzoli & Isles“ und „Criminal Minds“.