Smith a commencé sa carrière comme mannequin adolescente. Elle a déménagé à Los Angeles et prévoyait de tourner dans des publicités pour financer ses études à l'université de Californie. Elle est apparue dans une publicité HBO pendant le Super Bowl, ce qui a permis à un agent de la repérer et de lui proposer d'essayer le métier d'actrice.

En 1996, Smith a joué l'ancienne petite amie du personnage principal dans le film « Jerry Maguire ». Elle est surtout connue pour son rôle de Mary Winchester dans la série télévisée « Supernatural ». Elle a également interprété le rôle de Sarah Lennox, l'épouse du capitaine William Lennox (Josh Duhamel) dans le film « Transformers ». Smith a joué dans un grand nombre de séries télévisées, parmi lesquelles « Rizzoli & Isles » et « Esprits criminels ».