Smith comenzó su carrera como modelo adolescente. Se mudó a Los Ángeles y planeaba aparecer en anuncios para pagar sus estudios en la Universidad de California. Apareció en un anuncio de HBO durante la Super Bowl, gracias a lo cual un agente la descubrió y le propuso probar suerte en la actuación.

En 1996, Smith interpretó a la exnovia del protagonista en la película «Jerry Maguire». Es más conocida por su papel de Mary Winchester en la serie de televisión «Sobrenatural». También interpretó a Sarah Lennox, esposa del capitán William Lennox (Josh Duhamel) en la película «Transformers». Smith ha actuado en un gran número de series de televisión, entre ellas «Rizzoli & Isles» y «Mentes criminales».