Сміт розпочала кар'єру як модель-підліток. Вона переїхала до Лос-Анджелеса і планувала зніматися в рекламі, щоб оплачувати навчання в Каліфорнійському університеті. Вона з'явилася в рекламі HBO під час Супербоулу, завдяки чому її знайшов агент і запропонував спробувати себе в акторській професії.

У 1996 році Сміт зіграла колишню дівчину головного героя у фільмі «Джеррі Магуайер». Вона найбільш відома за роллю Мері Вінчестер у телесеріалі «Надприродне». Вона також виконала роль Сари Леннокс, дружини капітана Вільяма Леннокса (Джош Дюамель) у фільмі «Трансформери». Сміт зіграла у великій кількості телесеріалів, серед яких «Ріццолі та Айлс» і «Мислити як злочинець».