Favino nació en Roma, Italia. Ha aparecido en más de cuarenta películas y series de televisión europeas desde principios de la década de 1990, incluyendo El último beso de Gabriele Muccino, Las llaves de casa de Gianni Amelio, La mujer desconocida de Giuseppe Tornatore y Saturno en oposición de Ferzan Özpetek.

En 1999 protagonizó la película de HBO Cadáveres excelentes, adaptación de la novela homónima de Alexander Stille. Recibió el premio David di Donatello —equivalente italiano del Óscar— en 2006 por su papel en la película criminal Romanzo Criminale, dirigida por Michele Placido.