Malik Zidi est né à Châtenay-Malabry d'un père algérien kabyle et d'une mère bretonne. Il a passé ses années de formation à Saint-Maur-des-Fossés, une banlieue de Paris. Zidi a abandonné ses études conventionnelles tôt pour se concentrer sur une carrière dans la comédie. Après des cours au Théâtre Véronique Nordey et au Théâtre de Proposition à Paris, il a brièvement étudié l'acrobatie et le mime au Théâtre de la Piscine et le cinéma au Studio Pygmalion. Zidi a fait sa première apparition au cinéma dans Les Corps ouverts de Sébastien Lifshitz en 1998.

En 2000, Zidi a été choisi par le réalisateur François Ozon pour apparaître comme le jeune bisexuel tourmenté et amoureux Franz dans le film Gouttes d'eau sur pierres brûlantes, lauréat du Teddy Award. Le film était basé sur la pièce Tropfen auf heisse Steine du réalisateur et scénariste allemand Rainer Werner Fassbinder. Le film est une comédie dramatique en quatre parties tournée entièrement sur un seul plateau et mettant en scène seulement quatre acteurs : Zidi, Bernard Giraudeau, Ludivine Sagnier et l'actrice américaine Anna Levine. Le rôle de Zidi dans Gouttes d'eau sur pierres brûlantes lui a valu sa première de quatre nominations aux César.

Malik Zidi a enchaîné avec des rôles dans Un moment de bonheur d'Antoine Santana en 2002, face à Isild Le Besco, ce qui lui a valu sa deuxième nomination aux César du meilleur espoir masculin. En 2004, il est apparu dans le drame romantique Les Temps qui changent d'André Téchiné dans le rôle de Sami, le fils bisexuel de Cécile (interprétée par Catherine Deneuve), qui rend visite à ses parents à Tanger afin de rendre visite à son petit ami marocain. Le film mettait également en vedette l'acteur Gérard Depardieu et a été nominé pour un Satellite Award. Zidi a reçu sa troisième nomination aux César.

En 2006, Zidi est apparu dans le drame d'Emmanuel Bourdieu Les Amitiés maléfiques. Le film a été présenté au Festival de Cannes et Bourdieu a reçu le Grand Prix de la Semaine de la Critique et le Grand Rail d'Or. Le film a également remporté le Prix SACD de la scénarisation et Zidi a de nouveau été nominé pour un César, remportant le César du meilleur espoir masculin 2007.