Ethel Barrymore war das zweite von drei Kindern, die offenbar für das Schauspielerleben ihrer Eltern Maurice und Georgiana bestimmt waren. Maurice Barrymore war 1875 aus England ausgewandert und hatte nach seinem Jurastudium in Cambridge seine Familie schockiert, indem er Schauspieler wurde. Georgiana Drew aus Philadelphia spielte in der Bühnenkompanie ihrer Eltern. Die beiden lernten sich kennen und heirateten als Mitglieder von Augustin Dalys Kompanie in New York. Beide spielten mit einigen der großen Bühnenpersönlichkeiten des amerikanischen und englischen Theaters der mittleren viktorianischen Zeit. Die Barrymore-Kinder wurden in Philadelphia geboren und wuchsen dort auf. Während ihr älterer Bruder Lionel Barrymore früh mit den Verwandten seiner Mutter in der Drew-Theaterkompanie zu spielen begann, plante Ethel nach einer traditionellen Mädchenerziehung, Konzertpianistin zu werden.

Die Anziehungskraft der Bühne war jedoch vielleicht angeboren. Sie debütierte als Bühnenschauspielerin in der Saison 1894 in New York City. Ihre jugendliche Bühnenpräsenz war sogleich ein Vergnügen, ein auffallend hübsches und gewinnendes Gesicht und große dunkle Augen, die aus ihrer Seele selbst herauszublicken schienen. Ihr natürliches Talent und ihre unverwechselbare Stimme verstärkten nur die physische Präsenz eines Menschen, der dazu bestimmt war, jede ihr vorgelegte Rolle zu beherrschen. Nach der Gelegenheit, mit dem englischen Großen Henry Irving in "The Bells" (1897) und später in "Peter the Great" (1898) auf der Londoner Bühne aufzutreten, kehrte sie nach New York zurück, um in Clyde Fitchs Stück "Captain Jinks of the Horse Marines" (1901) (produziert von ihrem Freund und Förderer Charles Frohman) die Hauptrolle zu spielen, was ihr erste amerikanische Anerkennung einbrachte. Hauptrollen wie Nora in Henrik Ibsens "A Doll's House" (1905) und Hauptrollen in "Alice By the Fire" (ebenfalls 1905), "Mid-Channel" (1910) und "Trelawney of the Wells" (1911) bewiesen ihre Popularität als warmherziger und charismatischer Star der amerikanischen Bühne. In der Zwischenzeit heiratete sie 1909 den Börsenmakler Russell Griswold Colt und brachte drei Kinder zur Welt, während sie ihre Schauspielkarriere fortsetzte.

Obwohl die Bühne ihre erste Liebe war, folgte sie doch dem Ruf der Leinwand, und obwohl sie nicht das Matinee-Idol-Image erreichte, das ihr jüngerer Bruder John Barrymore nach ähnlicher Chemie auf der Bühne in Stummfilmen erlangte, gewann sie das Publikum bereits mit ihrem ersten Filmauftritt in The Nightingale (1914) für sich. Ihre frühen Filmrollen, die bis 1919 beständig waren, traten jedoch hinter weiteren Bühnentriumphen zurück: "Declassee" (1919), ihre leidenschaftliche Julia in "Romeo and Juliet" (1922), "The Second Mrs. Tanqueray" (1924) und insbesondere "The Constant Wife" (1926).

Sie nutzte ihre beträchtlichen Talente auch in der Rolle einer Aktivistin, war eine Grundpfeiler-Unterstützerin der Actors Equity Association und hatte tatsächlich eine prominente Figur im Schauspielerstreik von 1919 gespielt. Bis 1930 trat sie ins mittlere Alter ein, und ihre Filmrollen spiegelten dies wider. Mit Ausnahme von Rasputin and the Empress (1932) mit ihren Brüdern waren die Rollen ältere Mütter und Großmütter, Witwen und ledige Tanten. Vielleicht klugerweise verschob sie Hollywood um über ein Jahrzehnt, mit Bühnenarbeit, die ihre liebenswerteste Rolle in "The Corn is Green" (eine Tournee, die von 1940 bis 1942 dauerte) umfasste. Schließlich zog sie 1940 nach Südkalifornien.