Ethel Barrymore, ebeveynleri Maurice ve Georgiana'nın oyuncu yaşamına yazgılı görünen üç çocuğunun ikincisiydi. Maurice Barrymore 1875'te İngiltere'den göç etmiş ve Cambridge'de hukuk eğitimini tamamladıktan sonra oyuncu olmaya karar vererek ailesini şoke etmişti. Philadelphia'lı Georgiana Drew, ailesinin tiyatro topluluğunda oyunculuk yapıyordu. İkisi New York'ta Augustin Daly'nin topluluğunun üyeleri olarak tanışıp evlendiler. Her ikisi de Amerika ve İngiltere'nin Viktorya dönemi ortası tiyatrosunun büyük sahne kişilikleriyle birlikte oyunculuk yaptı. Barrymore çocukları Philadelphia'da doğup büyüdü. Ağabeyi Lionel Barrymore annesinin akrabalarının Drew tiyatro topluluğunda erken yaşta oyunculuğa başlamış olsa da Ethel, geleneksel bir kız eğitiminin ardından konser piyanisti olmayı planlıyordu.

Ancak sahnenin çekiciliği belki de doğuştandı. Sahne oyuncusu olarak ilk çıkışını 1894'te New York City sezonunda yaptı. Gençlik dönemindeki sahne varlığı bir anda bir zevkti; çarpıcı güzellikte ve sevimli bir yüz ile ruhunun derinliklerinden bakıyormuş gibi görünen büyük kara gözler. Doğal yeteneği ve kendine özgü sesi, önüne konan her rolü yönetmeye yazgılı birinin fiziksel varlığını daha da güçlendiriyordu. İngiliz büyük oyuncu Henry Irving ile "The Bells" (1897) ve ardından "Peter the Great" (1898) oyunlarında Londra sahnesinde yer alma fırsatının ardından New York'a dönerek arkadaşı ve hamisi Charles Frohman'ın yapımcılığını üstlendiği Clyde Fitch'in "Captain Jinks of the Horse Marines" (1901) oyununda başrol oynadı ve bu ona ilk Amerikan beğenisini kazandırdı. Henrik Ibsen'in "A Doll's House" (1905) oyunundaki Nora gibi başroller ve "Alice By the Fire" (yine 1905), "Mid-Channel" (1910) ve "Trelawney of the Wells" (1911) oyunlarındaki başrol performansları, onun Amerikan sahnesinin sıcak ve karizmatik bir yıldızı olarak popülerliğini kanıtladı. Bu arada 1909'da borsacı Russell Griswold Colt ile evlendi ve oyunculuk kariyerini sürdürürken üç çocuk dünyaya getirdi.

Sahne onun ilk aşkı olsa da gümüş perdenin çağrısına da kulak verdi ve küçük kardeşi John Barrymore'un sahnede benzer bir kimya yakaladıktan sonra sessiz filmlerde kazandığı matinée idolü imajını elde edemese de ilk filmi The Nightingale (1914) ile seyircilerin gönlünü kazandı. Ancak 1919'a kadar istikrarlı biçimde süren erken film rolleri, süregelen sahne zaferlerinin gölgesinde kaldı: "Declassee" (1919), "Romeo and Juliet" (1922) oyunundaki tutkulu Juliet'i, "The Second Mrs. Tanqueray" (1924) ve özellikle "The Constant Wife" (1926).

Önemli yeteneklerini bir aktivist rolünde de kullandı; Actors Equity Association'ın temel bir destekçisiydi ve aslında 1919 oyuncu grevinde önde gelen bir figürdü. 1930'a gelindiğinde orta yaşa giriyordu ve film rolleri bunu yansıtıyordu. Kardeşleriyle birlikte oynadığı Rasputin and the Empress (1932) dışında roller yaşlı anneler ve büyükanneler, dul hanımlar ve evde kalmış teyzelerdi. Belki de akıllıca bir kararla Hollywood'u on yıldan fazla erteledi ve sahne çalışmaları arasında en sevimli rolü olan "The Corn is Green" (1940'tan 1942'ye kadar süren bir turne) yer aldı. Sonunda 1940'ta Güney Kaliforniya'ya taşındı.