Ethel Barrymore fue la segunda de tres hijos aparentemente destinados a la vida de actor de sus padres Maurice y Georgiana. Maurice Barrymore había emigrado de Inglaterra en 1875 y, tras graduarse en Derecho en Cambridge, había sorprendido a su familia al convertirse en actor. Georgiana Drew, de Filadelfia, actuaba en la compañía teatral de sus padres. Ambos se conocieron y se casaron como miembros de la compañía de Augustin Daly en Nueva York. Ambos actuaron con algunas de las grandes personalidades del teatro de mediados de la era victoriana de Estados Unidos e Inglaterra. Los hijos de los Barrymore nacieron y crecieron en Filadelfia. Aunque el hermano mayor, Lionel Barrymore, comenzó a actuar pronto con los parientes de su madre en la compañía teatral Drew, Ethel, tras una educación tradicional para niñas, planeaba convertirse en pianista de concierto.

Sin embargo, el atractivo del escenario era quizá congénito. Debutó como actriz de teatro durante la temporada de 1894 en la ciudad de Nueva York. Su presencia juvenil en escena era a la vez un placer, un rostro llamativamente hermoso y encantador y unos grandes ojos oscuros que parecían mirar desde lo más profundo de su alma. Su talento natural y su voz distintiva no hacían sino reforzar la presencia física de alguien destinado a dominar cualquier papel que se le presentara. Tras la oportunidad de aparecer en el escenario londinense con el gran actor inglés Henry Irving en "The Bells" (1897) y más tarde en "Peter the Great" (1898), regresó a Nueva York para protagonizar la obra de Clyde Fitch "Captain Jinks of the Horse Marines" (1901) (producida por su amigo y benefactor Charles Frohman), que le valió su primer reconocimiento en Estados Unidos. Papeles protagonistas, como Nora en "Casa de muñecas" de Henrik Ibsen (1905) y su protagonismo en "Alice By the Fire" (también de 1905), "Mid-Channel" (1910) y "Trelawney of the Wells" (1911), demostraron su popularidad como una estrella cálida y carismática del teatro estadounidense. Mientras tanto, se casó con el corredor de bolsa Russell Griswold Colt en 1909 y dio a luz a tres hijos mientras continuaba su carrera como actriz.

Aunque el teatro fue su primer amor, sí atendió la llamada de la pantalla grande y, aunque no alcanzó la imagen de ídolo de matiné que su hermano menor John Barrymore consiguió en el cine mudo tras una química similar en el escenario, conquistó al público desde su primera aparición cinematográfica en The Nightingale (1914). Sin embargo, sus primeros papeles en el cine, constantes hasta 1919, quedaron en un segundo plano frente a sus continuos triunfos teatrales: "Declassee" (1919), su apasionada Julieta en "Romeo y Julieta" (1922), "The Second Mrs. Tanqueray" (1924) y, especialmente, "The Constant Wife" (1926).

También aprovechó su considerable talento en el papel de activista, siendo un apoyo fundamental del Actors Equity Association y, de hecho, había sido una figura prominente en la huelga de actores de 1919. Hacia 1930 estaba entrando en la mediana edad y sus papeles cinematográficos lo reflejaban. Excepto por Rasputin and the Empress (1932) con sus hermanos, los papeles eran de madres y abuelas ancianas, damas viudas y tías solteronas. Quizá sabiamente, pospuso Hollywood durante más de una década, con trabajos teatrales que incluyeron su papel más entrañable en "The Corn is Green" (una gira que duró de 1940 a 1942). Finalmente se mudó al sur de California en 1940.