Kristen Johnston, New York'taki Atlantic Theater Company Acting School'da oyunculuk eğitimi aldı.

3rd Rock from the Sun (1996) dizisindeki rolüyle iki Emmy kazandı. Ugly Betty (2006), ER (1994), Bored to Death (2009) gibi birçok başka televizyon dizisinde ve belki de en akılda kalıcı olarak Sex and the City (1998) dizisinde ünlü son sözleri "I'm so bored I could die" olan parti kızı rolüyle göründü. Şu anda televizyonda, dördüncü sezonuna giren TV Land'in hit dizisi The Exes (2011)'te yer alıyor. Johnston'ın birçok sahne kredisi arasında "So Help Me God!" (Drama Desk adaylığı), "The Women", "Aunt Dan & Lemon", West End'de "Love Song" ve ayrıca üç "Shakespeare in Central Park" yapımında başrol oynamak yer alıyor: "Much Ado About Nothing", "12th Night" ve "The Skin of our Teeth". Uzun süredir The Atlantic Theater Company üyesidir ve yıllar içindeki rolleri arasında "The Lights" (Drama Desk Adaylığı) ve "Scarcity" bulunmaktadır. Kristen'ın film kredileri arasında Austin Powers: The Spy Who Shagged Me (1999), ikinci Austin Powers filmi ("Ivana Humpalot" olarak), Finding Bliss (2009), Bad Parents (2012), Bride Wars (2009), L!fe Happens (2011), Vamps (2012), Strangers with Candy (2005) ve Matt LeBlanc ile yakında çıkacak bağımsız film Lovesick (2014) yer alıyor. Johnston, NYU'daki The Atlantic Theater Company'nin Acting School'unda oyunculuk dersleri veriyor. New York City'de çok ihtiyaç duyulan bir ayık lise kurmayı amaçlayan SLAM adlı bir organizasyon kurdu. Johnston'ın ilk kitabı, New York Times çok satanlar listesine giren "GUTS: the endless follies and tiny triumphs of a giant disaster" adlı anı kitabıydı.