Крістен Джонстон вивчала акторську майстерність в Акторській школі Atlantic Theater Company у Нью-Йорку.

Вона отримала дві премії «Еммі» за роль у серіалі «Третя планета від Сонця» (1996). Вона з'являлася в багатьох інших телешоу, зокрема «Потворна Бетті» (2006), «Швидка допомога» (1994), «Нудьгуючи до смерті» (2009) і, мабуть, найбільш пам'ятно, як тусівниця, чиї знамениті останні слова були «Мені так нудно, що я могла б померти» у «Сексі у великому місті» (1998). Зараз вона на телебаченні в хітовому серіалі TV Land «Колишні» (2011), який зараз у четвертому сезоні. Лише кілька з багатьох театральних робіт Джонстон — «Допоможи мені, Боже!» (номінація на Drama Desk), «Жінки», «Тітка Ден і Лемон», «Пісня кохання» на Вест-Енді, а також головні ролі в трьох постановках «Шекспір у Центральному парку»: «Багато галасу з нічого», «Дванадцята ніч» і «Шкіра наших зубів». Вона давня членкиня The Atlantic Theater Company, і її ролі за ці роки включали «Вогні» (номінація на Drama Desk) і «Нестача». Кінематографічні роботи Крістен включають «Остін Паверс: Шпигун, який мене звабив» (1999), другий фільм про Остіна Паверса (як «Івана Хампалот»), «Знайти блаженство» (2009), «Погані батьки» (2012), «Війна наречених» (2009), «Життя трапляється» (2011), «Вампіри» (2012), «Чужі з цукерками» (2005) і майбутній незалежний фільм «Закоханий» (2014) з Меттом ЛеБланом. Джонстон викладає акторську майстерність в Акторській школі Atlantic Theater Company при Нью-Йоркському університеті. Вона заснувала організацію SLAM, метою якої є створення вкрай необхідної тверезої середньої школи в Нью-Йорку. Перша книга Джонстон — мемуари, що стали бестселером New York Times, під назвою «КИШКИ: нескінченні дурниці та крихітні тріумфи гігантської катастрофи».