Makatsch est née à Düsseldorf, en Allemagne, fille de l'ancien gardien de but de l'équipe nationale allemande de hockey sur glace Rainer Makatsch. Elle a passé plusieurs mois au Nouveau-Mexique en 1988 afin d'améliorer son anglais, puis a étudié les sciences politiques et la sociologie à l'université de Düsseldorf pendant quatre semestres, ce qui a été suivi d'un apprentissage de couturière jusqu'en 1994. Sa carrière télévisuelle a commencé en 1993, lorsqu'elle a été engagée par la chaîne musicale VIVA, animant des émissions telles que Interaktiv et Heikes Hausbesuche ; deux ans plus tard, le 13 août 1995, elle est devenue l'animatrice de l'émission de classement allemande BRAVO TV, diffusée par RTL II, un poste qu'elle a occupé jusqu'à l'été 1996.

En 1997, elle a commencé à animer sa propre émission hebdomadaire de fin de soirée intitulée Heike Makatsch Show. Cependant, en raison de mauvaises audiences, elle a été annulée après seulement huit épisodes. Makatsch est apparue pour la première fois dans un film en 1996, lorsqu'elle a joué dans Männerpension de Detlev Buck (en anglais : « Jailbirds ») ; elle a reçu le Prix du cinéma bavarois de la meilleure jeune actrice pour sa performance. Depuis lors, elle est apparue dans plusieurs productions en allemand et en anglais.